Reumatoid Artritis

 REUMATOID ARTRITIS

Reumatoid artritis merupakan penyakit multisistem kronik yang ditandai oleh beragam manifestasi klinis, dengan awitan penyakit umumnya pada usia antara 35 dan 50 tahun. Gambaran utama adalah sinovitis inflamatorik yang biasanya mengenai perifer. Penyakit ini memeliki kecendrungan merusak tulang rawan, menyebabkan erosis tulang, dan menimbulkan kerusakan sendi. Tangan, penggelangan tangan dan kaki sering tekena. Timbul nyeri yang diperburuk oleh gerakan, disertai pembengkakan dan nyeri tekain. Selain gejala sinovitis, sebagian besar pasien memperlihatkan rasa lelah, anoreksia, lemah otot, penurunan berat badan dan gejala tulang otot yang sama. Kelainan diluar sendi adalah nodus rematoid, vaskulitis dan gejala pleuropulmoner. Untung nya biasanya ginjal tidak tekena.

Artritis rematoid ( Rheumatoid arthritis, RA) adalah penyakit autoimun dengan gejala utama nyeri dan peredangan sendi. Etiologi penyakit ini belum sepenuhnya diketahui. Dimana nyeri sendi pada RA secara bermakna dapat menurunkan kualitas hidup, serta dapat mengganggu aktivitas perkerjaan dan sosial. Pada pasien RA juga didapatkan peningkatan angka mortalitas yang bermakna. Prevalensi RA bervariasi antar nengara dimerika serikat diperkirakan sekitar 0,5%, diinggris sekitar 0,67% dan dijepang sekitar 0,6%. Survei prevalensi di indonesia mendapatkan angka sekitar 30%.

PATOFISIOLOGI

Patogenesis RA belum sepenuhnya dipahami. Rangsangan eksternal (misalnya merokok, infeksi, atau trauma) dapat memicu reaksi autoimun, yang mengarah ke hipertrofi sinovial dan peradangan sendi kronik (intraartikular). Selain itu, rangsangan ini juga berpotensi untuk bermanifestasi ekstraartikular, diduga terutama pada individu. yang memiliki faktor genetik. Faktor genetik dan kelainan sistem kekebalan berkontribusi terhadap penyebaran penyakit.

Hiperplasia sinovial dan aktivasi endotel adalah proses patologis awal yang berkembang menjadi peradangan kronik dan mengakibatkan kerusakan tulang dan

tulang rawan. Sel-sel yang terlibat pada peradangan seluler pada patofisiologi RA antara lain: sel limfosit T CD4, sel fagosit mononuklear, sel fibroblas, sel osteoklas, dan sel neutrofil. Sedangkan sel yang terlibat pada peradangan humoral adalah sel limfosit B yang menghasilkan autoantibodi (faktor reumatoid).

Pada RA, diketahui terjadi peningkatan berbagai sitokin, kemokin, dan mediator inflamasi sebagai berikut: Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8(IL-8), Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß), Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF). Pada akhirnya, proses peradangan dan proliferasi sinovium (pannus) yang berlebihan menyebabkan kerusakan berbagai jaringan, termasuk tulang rawan, tulang, tendon, ligamen, dan pembuluh darah. Meskipun struktur artikular adalah organ utama yang terlibat, jaringan lain juga terpengaruh.

 

GEJALA DAN TANDA

Gejala utama RA adalah nyeri dan peradangan sendi poliartikular, biasanya mengenai jari-jari tangan dan kaki. Gejala nyeri dan peradangan sendi bisa hilang timbul, umumnya bersifat kronik dan progresif. Progresivitas gejala sendi tidak hanya pada nyeri, melainkan juga kerusakan, deformitas, dan fungsi sendi yang makin buruk. Selain gejala sendi, juga dapat timbul gejala ekstraartikuler antara lain mengenai kulit, jantung, paru, dan mata. Selain kerusakan artikular, mungkin disertai gejala konstitusional (misalnya kelelahan, malaise, kekakuan di pagi hari, penurunan berat badan, dan demam ringan). Pasien RA dapat melaporkan kesulitan melakukan aktivitas hidup sehari-hari, seperti berpakaian, berdiri, berjalan, kebersihan pribadi, atau penggunaan tangan.

Pada pemeriksaan fisik, pada sendi-sendi yang terkena akan muncul tanda-tanda berikut: bengkak, nyeri tekan, hangat, dan penurunan range of motion.           Sendi-sendi yang sering terkena antara lain: metacarpophalangeal (MCP), pergelangan, proximal interphalangeal (PIP), lutut, metatarsophalangeal (MTP), sendi, pergelangan kaki, vertebra servikal, panggul, siku, dan temporomandibular.

PILIHAN PENGOBATAN

Untuk mencapai sasaran pengobatan, ada beberapa pilihan pengobatan, antara lain: DMARD, Agen Biologik, Janus Kinase Inhibitor, Corticosteroid, dan NSAID.

        1. DMARD

DMARD (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs) Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARD) adalah kelompok obat yang memiliki potensi mengurangi kerusakan sendi, mempertahankan integritas dan fungsi sendi. Yang termasuk dalam obat-obat DMARD adalah methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, hydroxychloroquine, cyclosporine, azathioprine. Obat-obat DMARD memiliki mula kerja panjang dan baru akan memberikan. efek setelah 1-6 bulan pengobatan, serta biasanya memiliki potensi efek samping relatif berat, oleh karena itu membutuhkan evaluasi dan pemantauan.

 DMARD dapat digunakan secara tunggal atau dalam kombinasi. Untuk pengobatan awal, apabila digunakan secara tunggal, yang memiliki efikasi lebih baik adalah methotrexate atau leflunomide (efikasi methotrexate sebanding dengan leflunomide). Apabila pengobatan awal methotrexate tidak memberikan respons perbaikan yang diharapkan setelah titrasi dosis, DMARD kombinasi dapat memberikan efikasi lebih baik dibandingkan DMARD tunggal. Kombinasi methotrexate + leflunomide dapat bermanfaat bagi pasien RA yang sebelumnya kurang berespons terhadap pengobatan DMARD tunggal. Penelitian lain yang mengevaluasi manfaat kombinasi methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine menyimpulkan bahwa kombinasi 3 obat ini dapat bermanfaat bagi pasien yang sebelumnya kurang berespons terhadap pengobatan methotrexate tunggal.

                a. Farmakologi Methotrexate

Methotrexate atau metotreksat secara farmakologi merupakan obat penghambat enzim dihidrofolat reductase, yang berfungsi mengubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Pada akhirnya obat ini dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

Farmakodinamik methotrexate adalah menghambat enzim dihidrofolat reductase, dimana enzim ini berfungsi untuk merubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat yang digunakan sebagai pembawa gugus satu karbon sintesis nukleotida purin dan timidilat pada proses sintesis, perbaikan, dan replikasi sel DNA. Oleh karena itu, methotrexate memiliki efek antimetabolit yang sensitif pada sel-sel yang aktif berproliferasi, misalnya pada sel keganasan, sel sumsum tulang, sel janin, sel mukosa bukal dan usus, serta sel kandung kemih. Saat proliferasi sel keganasan dalam jaringan lebih besar daripada di jaringan normal, methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

                b.   Farmakologi Azathioprine

Farmakologi azathioprine sebagai analog purin yang menghambat pertumbuhan sel limfosit T.

Farmakodinamik Azathioprine merupakan analog purin yang bekerja dalam level DNA. Azathioprine dimetabolisme menjadi 6-mercaptopurine (6-MP). 6-MP terbentuk dengan reduksi azathioprine oleh glutation dan sulfidril lainnya. 6-MP kemudian dimetabolisme lebih lanjut membentuk metabolit lain yakni 6-metil-MP, 6-thiouric acid, dan 6-tioguanin.

c.    Farmakologi Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine atau hidroksiklorokuin  bekerja melalui beberapa mekanisme, di antaranya menyebabkan toksisitas pada parasit akibat akumulasi heme bebas yang bersifat toksik, memblokade masuknya virus dengan menghambat glikosilasi reseptor inang dan mengubah pH endosom, serta menghambat aktivitas lisosom dan autofagi.

Farmakodinamik hidroksiklorokuin sebagai antimalaria adalah terkonsentrasi pada vesikel parasit dan menghambat polimerisasi heme. Hal ini menyebabkan toksisitas pada parasit akibat akumulasi heme bebas yang bersifat toksik. Selain itu, terjadi kerusakan pada membran sel parasit akibat proses oksidatif.

                d.  Farmakologi Siklosporin

           Farmakologi siklosporin adalah sebagai imunosupresan. Mekanisme kerja utamanya adalah dengan menghambat sel T dan produksi sitokin sel T. Mekanisme sekundernya adalah melalui penghambatan perkembangan dan aktivasi sel B dan antigen presenting cells, mengurangi produksi antibodi, degranulasi, pelepasan histamin, sintesis leukotrien, dan ekspresi molekul adhesif.

Farmakodinamik, Efek farmakologi siklosporin diperoleh melalui pengikatan reseptor intraseluler siklofilin-1, membentuk kompleks siklofilin-siklosporin. Kompleks ini akan menghambat kalsineurin yang mencegah terjadinya defosforilasi dan aktivasi dari nuclear factor of activated T cells (NFAT). NFAT merupakan faktor transkripsi yang meregulasi produksi dari sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL) 1, IL 4, interferon gamma, dan tumor necrosis factor alpha. Selain itu, penghambatan pada NFAT juga menyebabkan defisiensi faktor lain yang berkaitan dengan diferensiasi sel T helper, toleransi sel T, dan perkembangan timosit.

 

        2.  Agen Biologi

Agen biologi secara umum terbagi menjadi 2 golongan obat, yaitu TNF-α inhibitor (Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor) dan agen biologi non-TNF. TNF-α Inhibitor (Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor) Agen-agen biologi golongan TNF-α inhibitor adalah antibodi monoklonal yang memiliki mekanisme kerja serupa, yaitu menghambat kerja mediator inflamasi TNF-α. Beberapa agen biologi yang termasuk TNF-α inhibitor antara lain: adalimumab, golimumab, infliximab, certolizumab, dan etanercept. Penggunaan agen biologi golongan TNF-α inhibitor dapat bermanfaat bagi pasien RA yang kurang berespons pada pengobatan DMARD. Obat-obat golongan TNF-α inhibitor dapat digunakan secara tunggal, atau dalam kombinasi dengan DMARD, misalnya TNF-α inhibitor + methotrexate. Sebuah penelitian menyimpulkan bahwa kombinasi TNF-α inhibitor + methotrexate dapat bermanfaat bagi pasien RA yang kurang respons terhadap pengobatan DMARD tunggal.

 

        3.  Agen Biologi Non-TNF

Berbeda dengan agen biologi TNF-α inhibitor, agen biologi non-TNF berasal dari kelompok mekanisme kerja yang berbeda-beda Agen biologi non-TNF dapat digunakan secara tunggal, atau dalam kombinasi dengan methotrexate. Efikasi dan keamanan beberapa agen biologi pernah dievaluasi pada sebuah metaanalisis tahun 2019, termasuk beberapa agen biologi non-TNF (abatacept dan tocilizumab).

Efikasi dan efek samping dibandingkan secara relatif, Skor yang digunakan adalah surface under the cummulative ranking curve/ SUCRA (angka SUCRA lebih tinggi menunjukkan obat tersebut relatif lebih efektif atau relatif lebih aman).  Dari hasil penelitian ini, kombinasi tocilizumab + methotrexate mendapatkan angka SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) yang relatif tinggi, dibandingkan dengan pilihan-pilihan pengobatan lain, termasuk abatacept, menunjukkan bahwa tocilizumab lebih efektif dari rituximab. Tetapi penelitian ini tidak mengevaluasi efektivitas rituximab, sehingga belum diketahui perbandingan efikasi tocilizumab dengan rituximab.

Efikasi dan keamanan tocilizumab dan rituximab pernah dievaluasi dalam sebuah penelitian tahun 2014. Pada penelitian ini, disebutkan bahwa pada kelompok pasien yang tidak berespons terhadap pengobatan anti-TNF, tocilizumab menghasilkan proporsi ACR20 yang lebih tinggi secara bermakna dibandingkan rituximab pada 6 bulan (RR 1,79; 95%CI, 1,01 – 2,18).

       4. Janus Kinase Inhibitor

Saat ini ada 3 obat golongan Janus Kinase Inhibitor yang telah teregistrasi untuk indikasi RA, yaitu tofacitinib (FDA & EMA), baricitinib (FDA & EMA) dan upadacitinib (FDA). Tofacitinib dan upadacitinib bekerja dengan cara menghambat kerja enzim Janus Kinase 1 (JAK1), sedangkan baricitinib bekerja dengan cara menghambat kerja enzim Janus Kinase 2 (JAK2), pada jalur sinyal JAK-STAT. Janus Kinase Inhibitor dapat digunakan secara tunggal, atau sebagai kombinasi bersama DMARD/ methotrexate. 

Efikasi dan keamanan kombinasi tofacitinib + methotrexate pernah dievaluasi pada pasien yang tidak berespons dengan pengobatan TNF-α inhibitor melalui metaanalisis. Hasilnya, secara umum efikasi dan keamanan kombinasi tofacitinib + methotrexate sebanding dengan kombinasi beberapa agen biologi (abatacept, golimumab, rituximab, tocilizumab) + methotrexate.

Efikasi baricitinib pernah dievaluasi dalam sebuah metaanalisis tahun 2018. Metaanalisis ini mengevaluasi respons pasien RA yang sebelumnya gagal dengan pengobatan DMARD atau agen biologi, yang kemudian mendapatkan pengobatan baricitinib. Hasilnya, disimpulkan bahwa pada pasien RA yang sebelumnya gagal dengan pengobatan DMARD, baricitinib dapat bermanfaat untuk memperbaiki skor ACR20 secara bermakna pada minggu ke-12 dan ke-24.Efikasi upadacitinib, tofacitinib, dan adalimumab pernah dievaluasi melalui sebuah metaanalisis tahun 2019 pada pasien RA yang sebelumnya telah gagal pada pengobatan DMARD, kemudian mendapat upadacitinib + methotrexate, atau tofacitinib + methotrexate, atau adalimumab + methotrexate. Hasilnya, dari segi efektivitas (diukur menggunakan surface under the cumulative ranking curve/ SUCRA), yang paling efektif adalah upadacitinib + methotrexate, setelah itu tofacitinib + methotrexate, lalu adalimumab + methotrexate.

Keunikan utama Janus Kinase Inhibitor (tofacitinib, baricitinib, dan upadacitinib) dibandingkan agen biologi adalah cara penggunaan obat-obat golongan Janus Kinase Inhibitor secara oral, sedangkan sebagian besar agen biologi digunakan secara intravena atau subkutan.

        5.  KORTIKOSTEROID

Corticosteroid dapat bermanfaat memperbaiki peradangan dan gejala RA, sayangnya penggunaan corticosteroid jangka panjang berkaitan dengan berbagai efek samping yang merugikan. Oleh karena itu, sebaiknya penggunaannya dibatasi dalam jangka pendek.

Secara farmakologi, dexamethasone merupakan kortikosteroid adrenal sintetis. Dexamethasone memiliki efek glukokortikoid yang poten, namun efek mineralokortikoid minimal.

Farmakodinamik Dexamethasone dapat melewati membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid di sitoplasma. Kompleks antara dexamethasone dan reseptor glukokortikoid ini dapat berikatan dengan DNA sehingga terjadi modifikasi transkripsi dan sintesis protein. Akibatnya, infiltrasi leukosit terhambat, mediator inflamasi terganggu, dan edema jaringan berkurang.

   Farmakologi prednison terdiri dari aspek farmakodinamik dan farmakokinetik, bekerja dengan cara menghambat migrasi sel polimorfonuklear (PMN).

Farmakodinamik

Prednisone mengurangi inflamasi dengan cara menginhibisi migrasi sel polimorfonuklear (PMN) dan mengurangi peningkatan permeabilitas kapiler.

Prednisone mensupresi sistem imun dengan cara mengurangi aktifitas dan volume sistem limfe.

Prednisone di dalam darah akan berubah menjadi bentuk aktif, dan di dalam inti sel akan mengikatkan diri dan mengaktivasi reseptor-reseptor sitoplasmik nuklear spesifik dengan afinitas yang tinggi, sehingga mengakibatkan ekspresi genetik yang berubah dan menginhibisi produksi sitokin pro-inflamatori.

Bentuk aktif tersebut menghasilkan inhibisi infiltrasi leukosit, mengintervensi fungsi mediator-mediator terhadap respon inflamatori, mensupresi respon imun humoral, serta mengurangi edema dan jaringan parut

Farmakokinetik

Farmakokinetik prednison mayoritas didistribusikan berikatan dengan protein.

Absorpsi

Absorpsi prednison sangat baik setelah konsumsi per oral. Konsentrasi puncak dalam plasma darah tercapai sekitar 1─3 jam pada sediaan immediate release, dan sekitar 6 jam pada sediaan delayed release. Bioavailabilitas obat per oral adalah 92%.

Distribusi

Distribusi prednison dalam ikatan dengan protein sebesar 65%─91%.

Metabolisme

Metabolisme terjadi di hati dengan cara hidroksilasi menjadi metabolit aktif, prednisolon.

Eliminasi

Prednison diekskresikan ke dalam urin. Waktu paruh biologis setelah konsumsi per oral adalah sekitar 3-4 jam. Pada anak-anak waktu tersebut lebih pendek, yaitu sekitar 1-2 jam. 

        6. NSAID

NSAID dapat bermanfaat memperbaiki gejala nyeri, akan tetapi tidak bermanfaat untuk memperbaiki perjalanan penyakit. Selain itu, penggunaan NSAID juga berkaitan dengan efek samping, oleh karena itu sedapat mungkin dibatasi hanya untuk meredakan gejala dalam jangka pendek. Contoh obat Paracetamo, ibuprofen dan  Celecoxib.

  Peran penting dari farmakologi ibuprofen adalah mekanisme kerja sebagai antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik melalui inhibisi produksi hormon prostaglandin.

Farmakodinamik

Secara umum kerja ibuprofen sebagai antiinflamasi, analgesik dan antipiretik adalah dengan cara inhibisi pada jalur produksi prostanoids, seperti prostaglandin E2 (PGE2) dan prostaglandin I2 (PGI2), yang bertanggungjawab dalam mencetuskan rasa nyeri, inflamasi dan demam. Ibuprofen menghambat aktivitas enzim siklooksigenase I dan II, sehingga terjadi reduksi pembentukan prekursor prostaglandin dan tromboksan. Selanjutnya, akan terjadi penurunan dari sintesis prostaglandin, oleh enzim sintase prostaglandin.

PERTANYAAN

    1. Bagaimana mekanisme absorbsi obat  kombinasi tocilizumab + methotrexate sampai memberikan efek ketubuh untuk pengobatan reumatoid artritis?

    2. Bagaimana proses distribusi dari golongan obat reumatoid arttritis seperti adalimumab, infliximab dan etanercept, serta dari ketiga obat tersebut mana yang lebih cepat memberikan efek ketubuh?

    3. Bagaimana mekanisme obat  methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal?

 

DAFTAR PUSTAKA

Gleadle, J. 2005. At A Glance Anamnesis dan Pemeriksaan Fisisk.

Erlangga,  Jakarta.

Leveno, K. J. 2009. Obstetri Williams : Panduan Ringkas. EGC, Jakarta.

Nitiyoso, N. 2020. Pilihan Pengobatan Artritis Rematoid. Continung Professional

            Development. 47(4): 251-255. 

HEMATOLOGI II (FIBRINOLISIS DAN ANTIFIBRINOLITIK)

 

    A. FIBRINOLISIS

Fibronilis adalah kondisi hancurnya fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Fibrinolisi merupakan proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Dimana darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang berguna mencegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh.

Sitem fibrinolitik merupakan sistem enzim multikomponen yang menghasilkan pembentukan enzim aktif plasmin. Plasmin menyebabkan degredasi fibrin, meningkatkan jumlah produk degredasi fibrin yang terlarut. Pada fibrinolisis primer diduga disebabkan oleh pembentukan plasmin yang berlebihan dalam tubuh. Sitem fibrinolitik terdiri dari tiga komponen utama yaitu : Plasminogen; Akivator plasminogen dan inhibitor plasmin.

Fibrinolisis Primer

Fibrinolisis primer (Fibrinogenolisis) adalah proses penghancuran fibrinogen oleh plasmin. Penyekit ini disebabkan oleh pembentukan plasmin yang berlebihan didalam tubuh. Hal ini merupakan akibat masuknya activator plasminogen kedalam darah secara berlebihan sehingga plasmin yang terbentuk melampaui kemampuan antiplasmin untuk menetralkannya. Selain menghancurkan fibrinogen, plasmin juga menghancurkan faktor V dan VII. Akibat proses penghancuran tersebut, maka terjadi penurunan kadar fibrinogen, faktor V dan VIIserta peningkatan kadar FDP.

Fibrinolisis Sekunder

            Fibrinolisis sekunder adalah pembentukan fibrin yang diikuti dengan proses penghancuran fibrin oleh plasmin. Sedangkan fibrinolisis primer adalah proses penghancuran fibrinogen oleh plasmin.

Aktivasi plasminogen terjadi melalui 3 jalur yang berbeda yaitu :

    1. Jalur intrinsik

Jalur intrinsik melibatkan faktor XII, prekalikrein dan HMWK. Aktivasi faktor XII menjadi faktor XII a yang akan mengubah prekalikrein menjadi kalikrein dengan adanya faktor XIIa akan mengubah prekalikrein menjadi kalikrein dengan adanay HMWK. Kalikrein yang terbentuk akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, juga mengubah faktor XII menjadi faktor XIIa.

    2. Jalur ekstrinsik

Pada jalur ekstrinsik aktivator yang terdapat didalam jaringan atau endotel pembuluh darah akan dilepaskan kedalam darah bisa terdapat amin vasoaktif dan protein C.

    3. Jalur eksogen

Aktivator eksogen contohmya adalah urokinase yang dibentuk ginjal dan diekresi bersama urin, dan streptokinase yang merupakan produk streptokokus beta hemolitikus dan urokinase (urin).

Mekanisme fibrinolisis

            Pembuluh darah yang terluka akan mengadakan vasokontriksi dengan tujuan memperlambat aliran darah yang keluar. Dengan demikian kontak antara trombosit dengan pembuluh darah ditingkatkan. Vasokontriksi ini hanya berlangsung sebentar, kurang dari 1 menit. Dalam beberapa detik setelah terjadinya luka trombosit akan mengadakan adesi pada jaringan kolagen. Untuk terjadinya adesi ini dibutuhkan suatu glikoprotein dari membran trombosit  (glikoproteun Ib) dan suatu faktor yang ada didalam plasma yang dikenal dengan von willebrand faktor. Setelah adesi terombosit maka akan terjadi sekresi bahan-bahan antara lain ADP. ADP dan trombosan A2 sebagi hasil sintesa dari prostaglandin yang berasl dari posfo lipid membran trombosit, akan mempengaruhi agregasi dari trombosit. Dipermukaan trombosit yang mengadakan agregasi akan dihasilkan fosfolipid membran yang berperan dalam pembekuan darah. Dengan adanya agregasi trombosit akan terbentuk suatu trombosit yang tidak stabil, sumbat trombosit ini kemudian menjadi stabil dengan adanya fibrin sebagai hasil akhir adanya proses koagulasi sehingga akhirnya terbentuk subat menjadi stabil.

Etiologi

Penyebabnya ialah infeksi, komplikasi kehamilan, setelah operasi dan keganasan. Disamping itu dapat pula timbul pada sirosis hepatis, LES, uremia, latihan terus menerus, kadar gula darah rendah (hipoglikemi), dan kekurangan oksigen untuk jaringan (hipoksia)

Patofisiologi

            Patofisologi sitem fibrinolitik ditunjukkan dengan hubungan antara fibronoliss abnormal dan kecendrungan perdarahan atau trombosis. Fibrinolisis merupakan kelainan hemostatik yang terkait dengan trombosit. Aktivitas fibrinolitik yang menurun bisa disebabkan oleh kerusakan sintesis atau kerena pelepasan aktivator plasminogen tipe jaringan (t-PA) dari dinding pembuluh darah yang dikarenakan oleh defisiensi atau defek dungsional pada molekul plasminoger atau fibrinogen atau yang lebih sering pada peningkatan kadar penghambat t-PA.

            Fibrinolisis yang berlebihan dapat disebabkan oleh peningkatan kadar t-PA, defisiensi alfa 2-antiplasmin atau defisiensi aktivator inhibitor plasminogen-1 (PAI-1). Fibrinoliss yang berlebihan dapat menyebabkan kecenderungan perdarahan.

Manifestasi klinis

            Pasien biasanya tidak mengalami pendarahan berat tetapi berisiko tinggi mengalami perdarahan akibat hipofibrinogenemia. Jiak ditemukan tanda trombositopenia, maka harus meningkatkan kecerugiaan terhadapa perkembangan KID.

Faktor-faktor yang mempengaruhi fibrinolisis :

    1.  Usia

Proses fibroinolisis pada anak-anak dan dewasa lebih cepat dari pada orang tua. Orang tua lebih ssering tekena penyakit kronis, penurunakan fungsi hati dapat sitensis dari faktor pembekuan darah.

    2. Merokok

Merokok dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregasi trombosit, menaikkan hematokrit dan viskositas darah.

    3. Aktivitas fisk

Pengaruh aktivitas fisik terhadap  keseimbangan hemstatis pertama kali diamati oleh john hunterk pada tahun 1794 dimana ia menemukan darah hewan yang tidak membeku setelah lari jarak jauh. 150 tahun kemudian dilakukan penelitian ilmiah oleh bigss dkk pada tahun 1947 dimana ditemukana bahwa latihan fisk memacu aktivitas fibrinolisis darah.

 

    B. ANTIFIBRINOLITIK

Antifibrinolitik obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah resiko re-bleeding. Antifibrinolitik bekerja menghambat sitem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah.

Aminomethylbenzoic acid merupakan suatu agen antifibrinolitik yang berfungsi menghambat lisisnya clot (bekuan) darah atau trombus. Obat aminomethylbenzoic acid digunakan untuk mengatasi pendarahan masif dan kelaian koagulasi lainnya. Pendarahan internal yaitu pendarahan yang terjadi di dalam tubuh. Pendarahan internal cenderung sulit diamati dan didiagnosis, serta seringkali mengakibatkan trauma atau perlukaan. Pendarahan masif ditandai dengan hilangnya darah dalam jumlah besar dan pasien mengalami gejala shock. Pendarahan masif lebih umum pada pasien dengan kanker.Beberapa obat juga dapat meningkatkan risiko pendarahan, meliputi NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug), steroid, dan antikoagulan (termasuk warfarin dan heparin dengan berat molekuler rendah).  Gangguan koagulasi merupakan kondisi yang mempengaruhi aktivitas pembekuan darah. Gangguan koagulasi meliputi penyakit hemofilia, penyakit Von Willebrand, defisiensi faktor pembekuan, kondisi hypercoagulable (darah sangat mudah menggumpal), dan deep venous thrombosis.

Asam traneksamat merupakan analog asam aminokaproat, dan bekerja menghambat proses fibrinolisis, yaitu mencegah aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang dapat menghancurkan fibrin dan faktor pembekuan lain. Selain itu, berkurangnya jumlah plasmin yang beredar akan mengurangi aktivasi sel inflamasi dan protein, termasuk monosit, neutrofil, platelet, komplemen, dan sitokin, sehingga obat ini mempunyai efek antiinflamasi. Aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh sinar ultraviolet juga dapat dihambat, oleh karena itu asam traneksamat dapat mengurangi hiperpigmentasi.

Farmakokinetik

Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan, sebagian kecil yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui ginjal. 

Farmakodinamik

Farmakodinamik asam traneksamat (tranexamic acid) merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis, sehingga mempercepat perdarahan berhenti. Asam traneksamat bekerja pada proses pembekuan darah. Asam traneksamat merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis. Asam amino lisin yang memiliki afinitas tinggi akan menempel pada reseptor plasminogen, sehingga plasmin tidak dapat diaktifkan. Akibatnya proses degradasi fibrin dan faktor pembekuan lainnya oleh plasmin tidak terjadi.

Efek Samping dan Interaksi Obat

Efek samping pemberian asam traneksamat (tranexamic acid) yang sering dilaporkan adalah nyeri kepala (50,4%), hidung berair dan tersumbat (25,4%),  nyeri abdomen (19,8%), dan myalgia (11,2%). Hipotensi terjadi apabila injeksi yang terlalu cepat. Interaksi obat asam traneksamat yang  harus diwaspadai adalah penggunaan bersama kontraseptif hormonal, bisa meningkatkan efek trombogenik yang menyebabkan deep vein thrombosis (DVT), emboli paru, thrombosis cerebral, nekrosis renal akut, atau obstruksi arteri dan vena retina sentra.

Indikasi asam traneksamat (tranexamic acid) diberikan pada kasus-kasus perdarahan, seperti trauma disertai perdarahan, perdarahan intrakranial, perdarahan postpartum, menorrhagia, persiapan operasi ortopedi dan bypass arteri koroner, hifema, epistaksis dan hemoptisis. Dapat diindikasikan juga pada kasus angioedema herediter, dan melasma. Asam traneksamat digunakan pula untuk pasien hemofilia yang akan melakukan pencabutan gigi.

 

PERTANYAAN

    1. Bagaimana mekanisme absorbsi obat Aminomethylbenzoic acid sampai memberikan efek ketubuh ?

    2.  Kenapa obat Asam traneksamat dapat menyebabkan  efek trombogenik serta bangaiman proses metabolisme obatnya ?

3    3. Bagaimana cara meningkatkan bioavailabilitas dalam darah dari obat Aminomethylbenzoic acid ?

DAFTAR PUSTAKA

Doda, D. V. D., H.Polii. S. R. Marunduh dan I. M. Sapulete. 2020. Fisiologi Sistem Hematologi. Deepublish, Yogyakarta.

Firani, N. K. 2018. Mengenali Sel-sel Darah dan Kelainan Darah.UB Pess, Malang .

Zahroh, R Dan Istiroha. 2019. Asuhan Keperawatan Pada Kasus Hematologi. Jakad Publishing, Surabaya.

HEMATOLOGI (PEMBEKUAN DARAH DAN ANTIKOAGULANSIA)

 

Hematologi adalah bidang studi kesehatan  yang mempelajari tentang darah dan gangguan darah yang terjadi. Beberapa penyakit yang masuk kedalam bidang hematologi adalah anemia, gangguan pembekuan darah, penyakit infeksi, hemofilia dan leukemia. Dalam hematologi, diketahui gangguan bahwa biasanya terjadi karena adanya penyakit, efek samping obat-obatan, dan kekurangan nutrisi tertentu dalam asupan makanan sehari-hari.

Hemostasis merupakan pristiwa penghentian perdarahan akibat putusnya atau robeknya pembuluh darah, sedangkan thrombosis terjadi ketika endothelium yang melapisi pembuluh darah rusak atau hilang. Proses ini mencakup pembekuan darah (koagulasi) dan melibatkan pembuluh darah, agregasi trombosit serta protein plasma baik yang menyebabkan pembekuan maupun yang melarutkan bekuan. Homeostasis dan pembekuan > reaksi pengendalian perdarahan > pembekuan trombosit dan fibrin pada tempat cedera Pada saat cedera, ada 3 proses Vasokonstriksi sementara, Reaksi trombosit (adhesi, pelepasan, agregasi), Pengaktifan faktor beku darah.

PEMBEKUAN DARAH

            Pembekuan adalah esensial, bagian perlindungan hemostatis yang mencegah kehilanggan darah bila suatu pembuluh darah rusak. Hemostatis mengacu pada penghentian perdarahan. Pembekuan adalah kemampuan darah untuk berubah dari cair menjadi masa semi padat. Pembekuan ini melibatkan perubahan fibrinogen, makrofag yang dapat larut yang terdiri dari rantai-rantai polipeptida, menjadi monomer fibrin dengan kerja trombin enzim proteolitik.

            Hemostatis, berhentinya perdarahan atau berlangsungnya sirkulasi darah, sering dibagi menjadi empat kejadian utama :

1.  Vasokonstriksi

2. Pembekuan plak trombosit hemostatik

3. Koagulasi darah Pembentukan bekuan, interaksi antara keempatnya penting untuk hemostatis normal.

Mekanisme Pembekuan Darah

Mekanisme atau proses pembekuan darah terjadi dalam rangkaian interaksi kimiawi yang cukup kompleks yaitu sebagai berikut :

1.  Pembuluh darah menyempit

        Ketika tubuh terluka dan mengeluarkan darah, artinya telah terjadi kerusakan pembuluh darah. Nah, saat itu juga pembuluh darah akan mengejang, sehingga terjadi vasokonstriksi atau penyempitan pembuluh darah.

            2. Sumbatan dari trombosit terbentuk

        Pada bagian pembuluh darah yang rusak, trombosit akan segera menempel dan membentuk sumbatan agar tidak banyak darah yang keluar. Agar proses pembentukan sumbatan dapat dilanjutkan ke tahap berikutnya, trombosit akan menghasilkan zat kimia tertentu untuk mengundang trombosit-trombosit lainnya.

            3. Faktor koagulasi membentuk bekuan darah

        Di saat yang bersamaan, faktor-faktor koagulasi atau pembekuan akan membentuk reaksi yang disebut dengan kaskade koagulasi. Pada kaskade koagulasi, faktor pembekuan fibrinogen akan diubah menjadi benang-benang halus yang disebut dengan fibrin. Benang-benang fibrin ini akan bergabung dengan trombosit untuk memperkuat sumbatan.

            4. Proses pembekuan darah berhenti

        Agar pembekuan darah tidak terjadi secara berlebihan, faktor-faktor koagulasi akan berhenti bekerja dan trombosit diambil kembali oleh darah. Setelah luka berangsur-angsur membaik, benang fibrin yang sebelumnya terbentuk pun akan hancur, sehingga tidak ada lagi sumbatan pada luka.

 Faktor Pembekuan Darah Terlibat Dalam Koagulasi

            Dalam kaskade koagulasi, bahan kimia yang disebut faktor pembekuan atau faktor koagulasi yang memicu reaksi cepat yang mengaktifkan lebih banyak faktor koagulasi. Prosesnya rumit, tetapi dimulai disepajang dua jalur dasar yaitu jalur ekstrinsik, yang biasanya dipicu oleh trauma jaringan dan jalur intrinsik, yang dimulai dalam aliran darah dan dipicu oleh kerusakan internal pada dinding pembuluh darah. Keduanya bergabung menjadi jalur ketiga, disebut sebagai jalur umum. Ketiga jalur tergantung pada 12 faktor pembekuan yang diketahui, termasuk Ca ²⁺ dan vitamin K. Faktor pembekuan disekresikan terutama oleh hati dan trombosit. Hati membutuhkan vitamin K agak tidak biasa diantara vitamin karena tidak hanya dikomsumsi dalam makan tetapi juga disintesis oleh bakteri yang berada diusus besar. Ion kalsium, yang dianggap sebagai faktor  yang berasal dari makanan  dan dari kerusakan tulang. Beberapa bukti terbaru menunjukkan bahwa aktivasi berbagai faktor prmbrkuan terjadi pada lokasi reseptor spesifik pada pembekuan trombosit.

Gangguan Pembekuan Darah

            Salah satu faktor pembekuan darah yang kurang dapat menggangu pembekuan darah. Hal ini dapat disebabkan defisiensi faktor pembekuan secara genetik, supresi komponen pembekuan atau konsumsi komponen pembekuan.

ANTIKOAGULAN

Antikoagulan adalah zat bekerja melawan koagulasi. Beberapa antikoagulan plasma yang bersirkulasi berperan dalam membatasi proses koagulasi pada daerah cedera dan memulihkan kondisi darah yang normal dan bebas gumpalan. Minsalanya sekelompok protein yang secara kolektif disebut sebagai sebagai sistem protein C menonaktifkan faktor pembekuan yang terlibat dalam jalur instrinsik. TFPI (penghambat jalur faktor jaringan) menghambat konversi faktor  VII yang tidak aktif mrnjadi bentuk aktif dijalur ekstrinsik. Anitrombin menonaktifkan fakto X dan menentang konversi protombin (faktor II) menjadi trombin dijalur yang sama. Basofil melepaskan heparin, antikoagulan aksi singkat yang juga menentang protombin. Heparin juga ditemukan pada permukaan sel yang mealpisi pembuluh darah. Bentuk farmasi heparin sering diberikan secara terapeutik, minsalnya pada pasien bedah yang berisiko mengalami pembekuan darah. 

Antikoagulan dipakai untuk menghambat pembentukan bekuan darah. Tidak seperti trombolitik, obat ini tidak melarutkan bekuan yang sudah ada tetapi bekerja sebagai pencegahan pembentukan bekuan baru. Antikoagulan dipakai pada pasien yang memiliki  gangguan pembuluh darah arteri dan vena yang membuat mereka berisiko tinggi untuk pembentukan bekuan darah. Gangguan pada vena mencangkup trombosis vena dalam dan emboli paru dan gangguan arteri mencangkup trombosis koronaria (infrak miokardium), adanya katup jantung buatan dan serangan pembuluh darah otak. Untuk gangguan arteri, antipletelet seperti aspirin, dipiridamol (persatine) dan sulfinpirazo (auturane) dianggap sebagai obat pilihan.

Faktor Antikoagulan Dalam Darah Normal

Antikoagukan menghambat pembekuan dan penting dalam mempertahan kan cairan darah. Suatu antikoagulan dapat dipertimbangkan sebagai suatu faktor yang mencegah pembekuan darah. Faktor-faktor yang membantu dan mencegah pembekuan darah meliputi lapisan endotel halus pembuluh darah, aliran darah cepat melalui suatu area, protein muatan negatif pada permukaan endotel dan substansi antikoagulan dalam darah.

         Antikoagulan yang paling kuat dalam darah adalah yang membuang kelebihan trombin yang dibentuk selama pembekuan. Antikoagulan ini adalah benang-benang fibrin dan anti trombin III. Selama  pembentukan bekuan, 85%-90% trombin terabsorbsi menjadi benang-benang fibrin. Adsorbsi ini secara efektik menghentkan kerja tromin pada fibrinogen. Kelebihan trombin yang tidak terabsorbsi beriaktan denagn protein plasma antitrombin III, yang menghambat efek trombin pada fibrinogen dan menghaentikan aktiviatas trombin.

Heparin

antikoagulan yang diberiakan peroral atau suntiakan (subkutan atau intravena). Heparin merupakan substansi alami yang berasal dari hati yang berfungsi untuk mencegah pembentukan bekuan. Mula-mula dipakai dalam tranfusi  darah untuk pembentukan bekuan darah. Heparin dipakai pada bedah jantung terbuka untuk mencegah pembekuan darah. Karena heparin tidak diabsorbsi denagan baik dari saluran cerna, obat ini diberiakn secara subkutan untuk pencegahan atau intravena untuk mengobati trombosis akut.

Antikoagulan oral

kelompok kumarin dari antikoagulan oral terdiri dari warfarin dan dikumarin , warparin merupan kumaran yang paling banyak diguankan. Antikoagulan menghambat sintesis vitamin K pada hati, sehingga mempengaruhi faktor-faktor pembekuan II, VII, IX dan X. Obat ini dipakai terutama dalam mencegah keadaan tromboembolik, seperti emoli paru-paru dan pembentukan emoli akibat fibrilasi atrial. Antikoagulan oral memperpanjang masa pembekuan dan dipantau dengan masa protombin. Farmakologi warfarin secara umum bekerja sebagai penghambat faktor koagulasi tergantung vitamin K seperti faktor II, VII, IX, X, dan antikoagulan protein C dan S.

Farmakodinamik

Efek antikoagulan dari warfarin berasal dari inhibisi interkonversi siklik vitamin K di liver. Bentuk vitamin K yang tereduksi dibutuhkan untuk karboksilasi faktor II, VII, IX, dan X sehingga faktor-faktor koagulasi ini menjadi bentuk aktif. Maka, tanpa vitamin K tereduksi, faktor-faktor di atas tidak dapat berfungsi sebagai faktor koagulan. Warfarin mengintervensi konversi vitamin K menjadi bentuk yang tereduksi, sehingga warfarin secara tidak langsung mengurangi jumlah faktor-faktor koagulasi tersebut. Dosis terapeutik warfarin mengurangi jumlah faktor koagulan bentuk aktif tergantung vitamin K yang diproduksi oleh liver mencapai hingga 30%-50%.   

Farmakokinetik

Aspek farmakokinetik warfarin terdiri dari aspek absorpsi, distribusi, metabolism, dan eliminasinya.

- Absorpsi, Warfarin diabsorpsi melalui rute oral dan membutuhkan waktu 4 jam untuk mencapai konsentrasi puncak. Warfarin di absorpsi secara cepat dan komplit. Efek antikoagulasi terjadi dalam 24 jam hingga 72 jam setelah administrasi, waktu puncak efek terapeutik terlihat dalam 5-7 hari setelah terapi inisiasi. Namun, hasil INR sudah ditemukan meningkat dalam 36-72 jam setelah terapi inisiasi. Hal ini terjadi pada terapi inisiasi serta perubahan dosis warfarin karena masih bervariasinya waktu paruh faktor koagulasi yang beredar dalam sirkulasi darah. Durasi satu dosis warfarin dapat bertahan hingga 2-5 hari.

- Distribusi, Volume distribusi warfarin adalah 0,14 liter/kg. Warfarin tidak didistribusikan ke dalam air susu. Protein binding 99%.

           - Metabolisme, Warfarin terdiri dari isomer S dan R yang dimetabolisme di liver oleh enzim mikrosomal hepatik (sitokrom P-450) menjadi metabolit inaktif terhidroksilasi dan metabolit tereduksi. Isomer S memiliki potensi efek yang lebih tinggi dari isomer R. Isomer S dimetabolisme oleh enzim CYP2C9 dan isomer R dimetabolisme oleh CYP1A2. Metabolit ini diekskresikan melalui urine, dan dalam jumlah sedikit diekskresikan melalui cairan empedu.

              - Eliminasi, Ekskresi warfarin paling utama lewat urine oleh filtrasi glomerular dalam bentuk metabolit (92%) dan hanya sedikit yang dieksresikan dalam bentuk tidak diubah. Waktu paruh warfarin efektif berkisar 20-60 jam, dengan rata-rata 40 jam.

Resistensi

Resistensi warfarin dibedakan menjadi 2 jenis: inkomplit dan komplit.

1.  Resistensi Inkomplit

Pasien resistensi inkomplit hanya dapat mencapai efek terapeutik warfarin dengan pemberian dosis tinggi. Hal ini dipengaruhi oleh variasi genetik VKORC1, di mana beberapa jenis enzim ini memiliki kemampuan yang lebih rendah untuk berikatan dengan warfarin. Berkurangnya enzim VKORC1 yang berikatan dengan warfarin menyebabkan resistensi inkomplit dan dibutuhkan dosis yang lebih tinggi agar dapat menginhibisi VKORC1 untuk mencapai efek terapeutik.

2. Resistensi Komplit

Apabila warfarin tidak dapat berikatan sama sekali dengan VKORC1, kejadian ini disebut dengan resistensi komplit. Individu dengan resistensi komplit tidak akan merespons dengan warfarin meskipun sudah diberikan dosis tinggi.

 

PERTANYAAN

1. Kenapa pada pasien yang sedang melakukan operasi bedah beresiko lebih cepat menagalami pembekuan darah bagaimana mekasime yang terjadi ?

2. Bagaimana aktivitas antikoagulan warparin dapat diperkuat oleh obat aspirin? 

3. Apakah pengguna dari obat antikagulan warparin dapat menghambat metabolisme obat lain ketika dikomsusi secara bersmaan? 

4. Kenapa heparin tidak diabsorbsi dengan baik pada salauran cerna? 

DAFTAR PUSTAKA

Doda, D. V. D., H.Polii. S. R. Marunduh dan I. M. Sapulete. 2020. Fisiologi Sistem Hematologi. Deepublish, Yogyakarta.

Kee, J.L dan E. R. Hayes. 1996. Farmakologi : Pendekatan Proses Keperawatan. EGC, Jakarta.

Tambayong, J. 2000. Patofisiologi Untuk Keperawatan. EGC, Jakarta.