ANTIHISTAMIN (TURUNAN ETILENDIAMIN DAN KOLAMIN)

Histamin merupakan salah satu faktor yang menimbulkan kelainan akut dan kronis mekanisme antihistamin pada penyakit alergi. Histamin adalah molekul kecil yang diproduksi didalam tubuh manusia oleh dekarbosilasi. Dimana asam amino histidin banyak didistribusikan ke seluruh jaringan terapi terutama yang terkonsentrasi dikulit, paru-paru dan sebagian besar disaluran pencernaan. Histamin dihasilkan dan disimpan didalam granula dalam sel mast yang terletak didalam jaringan basofil dan eosinofil yang beredar di darah dan sel-sel seperti enterpchromaffin terletak dilapisan perut.

Terdapatnya histamin (aktif) berlebihan didalam tubuh, menimbulkan efek antara lain:

 1.  Kontraksi otot polos bronchi, usus dan uterus

 2. Vasodilatasi semua pembuluh darah dengan akibat hipertensi

3. Memperbesar permeabilitas kapiler, yang berakibat udema dan pengembangan mukosa

4. Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan asam lambung

5. Stimulasi ujung saraf dengan akibat erytema dan gatal-gatal

Didalam keadaan normal jumlah histamin dalam dara cukup kecil, hanya kira-kira 50 mcg/l, sehinnga tidak menimbulkan efek seperti fek diatas. Bila mast cell pecah, histamin terlepas demikian banyak hingga efek tersebut menjadi nyata. Kelebihan histamin dalam darah diuraikan oleh enzim histaminase yang juga terdapat didalam jringan. Dalam pengobatan, untuk mengatasi efek histamin digunakan obat antihistaminika.

Ada tiga syarat utama yang memicu pelepasan histamin yaitu :

1. Reaksi alergi, ketika alergi muncul untuk pertama kalinya pada individu, kontak dengan alergen seperti ragweed serbuk sari sel menjadi aktif dan akan terbentuk sel plasma yang menghasilkan jumlah besar antibodi imunoglobulin E. IgM E dengan kuat menempelkan diri ke sel mast. Ketika sesuatu benda asing masuk dan kontak dengan ragween pollen, sehingga terjadilah pengikatan alergen dengan antibodi IgE. Sehingga akan memicu aktivitas sel yang akan melepaskan butiran kaya histamin.

2. Pelepasan histamin yaitu cedera jaringan , jadi ketika terjadi cedera jaringan yang rusak sel mast melepaskan mediator kimia diantarannya histamin yang mempengaruhi darah, pembuluh darah dan saraf didaerah yang rusak.

3.  Pemicu pelepasan histamin dapat berasal dari senyawa obat dan bahan kimia asing yang ditemukan dalam racun antibiotik seperti pewarna dan alkaloid sebagai morfin adalah bebrapa contoh yang langsung bisa menggantika  histamin.

Mekanisme kerja histamin, adanya efek vasodilator histamin dapat disebabkan oleh reseptor H1 dan H2 di lokasi yang berbeda pada tipe sel jaringan vaskular. Reseptor H1 pada sel endotel dan H2 pada sel otot polos. Aktifasi H1 menyebabkan peningkatan Ca intraseluler, aktivitasi fosfolipase A2 dan menghasilkan EDRF (endothlium derived relaxing factor) yang disebut nitriogen monoksida (NO). Nitrogen monoksida tersebut menyebabkan vasodilatasi dengan cara mengakumulasi cGMP. Sementara itu, kontraksi otot polos yang disebabkan oleh aktivasi H1 timbul karena hidrolisis fofoinositol dan peningkatan Ca intraseluler. Aktivasi reseptor H2 yang terdapat pada mukosa lambung, otot jantung, dan sel imun meningkatkan cAMP. Sementara itu, aktivasi H3 yang terdapat dibeberapa ara SSP menurunkan pelepasan histamin dari saraf histaminergik yang diduga akibat penurunan infuks Ca.

Antihistamin adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin yang berlebihan didalam tubuh, dengan jalan memblock reseptornya, atas dasar jenis reseptor histamin, dibedakan menjadi dua macam antihistaminika, yaitu:

1.      Antihistaminika H1 (H1 Bloker)

Zat ini menekan reseptor H1 dengan efek terhadap penciuman bronchi, usus dan uterus, terhadap ujung saraf dan untuk sebagian terhadap sistem pembuluh darah (vasodilatasi dan naiknya permeabilitas) kebanyakan antihistamin termasuk kelompok ini. selain daya antihistaminka, obat-obat ini kebanyakan memiliki khasiat lain yaitu antikolonergik, menekan SPP dan beberapa diantaranya antiserotomin dan lokal anestesi. Berdasarkan efek tersebut, antihistamininika ini banyak digunakan untuk mengatasi bermacam-macam gangguan, antara lain asma yang bersifat alergi (reaksi alergi terhadap minyak serbuk sari bunga), sengatan serangga (lebah), uritakaria, kurang nafsu makan, mabuk perjalanan, parkinson dan sebagai sedativ hipnotika.

2.      Antihistaminika H2 (H2 Bloker)

Menekan reseptor H2 dengan efek terhadap hipersekresi asam klorida dan untuk sebagian terhadap vasodilatasi dan turunnya tekanan darah. Obat yang termasuk golongan ini adalah simetidin dan ranitidin.

Antihistamin atau penghambat H1 bersaing dengan histamin untuk menduduki reseptor, sehingga menghambat respon histamin. Penghambat H1 disebut juga antagonis histamin. Ada 2 tipe reseptor histamin, H1 dan H2 keduanya menyebabkan respon yang berbeda. Bila H1 dirangsang, otot-otot polos ekstravaskuler, termasuk otot-otot yang melapisi rongga hidung akan berkonstriksi. Pada perangsangan H2, terjadadi peninggkatan sekreksi gastrik, yang menyebabkan terjadinya tukak lambung. Kedua tipe histamin ini jangan dikacaukan satu dengan lainnya. Antihistamin mengurangi sekresi nesofaring dengan jalan  menghambat resptor H1.

Sifat antikolinergik pada kebanyakan anthistamin menyebabkan mulut kering dan penggurangan sekresi, membuat zat ini berguna untuk mengobati rinitis yang ditibulkan olh flu. Dimana antihistamin juga mengurangi rasa gatal pada hidung yang menyebabkan penderita bersin. Banyak obat-obat flu yang dapat dibeli bebas mengandung anthistamin, yang dapat menimbulkan rasa ngantuk. Antihistamin tidak berguna pada keadaan emergensi (gawat darurat) seperti anafilaksis.

 Antihistamin Turunan Etilendiamin, struktur umum : Ar (Ar`)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)_2, merupakan antagonis H-1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun efek penekanan sistem saraf pusat dan iritasi lambung cukupp besar. Fenbezamin (mepiramin) merupakan antagonis H1 turunan etildiamin yang pertama kali digunakan dalam klinik. Penggantian isoterik gugus fenil dengan gugus 2-penidil, seperti pada tripelenamin, dapat meningkatkan aktivitas dan menurunkan toksiksitas. Pemasukkan gugus metoksi pada posisi para gugus benzil tripelamin, seperti pada pirilamin, akan meningkatkan aktivitas dan memperlama masa kerja obat. Contoh tripelenamin HCL, anatozin HCL, mebhidrolin nafadisilat dan bamipin HCL (Soventrol).

Berikut merupakan contoh etildiamin  :

 1. Tripelenamin HCL (Azaron, tripel), mempunyai efek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samoing yang lebih rendah. Tripelenamin juga digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif untuk pengobatan gejala alergi kulit, seperti pruiritis dan uritakaria kronik.

 2.  Antazolin HCL (Antistine), mempunyai aktivitas antihistamin yang lebih rendah dibandinggkan etilendiamin lain. Antazolin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat dan dua kali lebih besar dibanding  prokain HCL. Dosis untuk obat mata larutan 0,5

3.  Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping aminopropil dalam sintesis heterosiklik karbolin dan bersifat kaku. Senyyawa tidak menimbulkan efek analgesik dan anestesi setempat. Mebhidrolindigunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti sermatitis dan ekzem, konjungtivitis dan asma bronkinial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relatif lambat karna plasma tertnggi dcapai setelah kurang lebih 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

Antihistamin Turunan Eter Aminoalkil (Kolamin), struktur umum : Ar (Ar-CH₂)CH-O -CH₂-N(CH3)₂ , turunan kolamin atau eter aminoalkil pertama kali digunakan sebagai antagonis H1 adalah difenhidrami. Studi hubungan kuatitatif turunan difenhidramin oleh kutter dan hansch menunjukkan bahwa sifat lifopil dan sterik mempengaruhi aktivitas antihistamin dan pengaruh sifat lebih dominan dibanding sifat lipofil.

1.      Farmakokinetik

Farmakokinetik  pada salah satu turunan antihistamin kolamin adalah  diphenhydramin , berupa aspek absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresinya.

-    Absorbsi, obat diphenhydramine diabsorbsi dengan baik disaluran pencernaan. waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 1-4 jam.

-   Distribusi, diphenhydramine didistribusikan secara luas ke seluruh bagian tubuh termasuk sistem saraf pusat. Obat ini dapta berikatan dengan protein plasma 98-99%.

- Metabolisme, diphenhydramine dimetabolisme terutama dihati. Diphenhidramine dapat dimetabolisme dihati menjadi N-Desmetildiphenhydramine dan dipfenhidramin N-glukoronida.

-  Ekskresi, diphenhydramine diekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit walaupun sebagian kecil bisa berbentuk obat utuh. Waktu paruh eliminasi dari tubuh 2,4 - 9,3 jam.

2.      Farmakodinamik

            Obat diphenhydramine merupakan antihistamin dari kelas eter aminoalkil( kolamin). Diphenhydramine berperan sebagai antagonis reseptor histamin H1.  Diphenhydramine bersaing dengan histamin bebas untuk menepati reseptor histamin terutama H1 terutama disaluran pencernaan, uterus, pembuluh darah besar dan otot bronkus. Ikatan obat diphenhydramine dengan reseptor histamin H1 mengurangi efek negatif yang diakibatkan oleh ikatan histamin bebas dengan reseptor histamin H1 seperti reaksi inflamasi, vasodilatasi, bronkokonstriksi dan edema. Ikatan obat antihistamin H1 dengan reseptor histamin dapat menguirangi faktor transkripsi respon imun NF-kβ melalui fosfolipase C. Jalur sinyal fosfatidilinositol (PIP2) juga dapat mengurangi presentasi antigen dan mengurangi pengeluaran sitokin pro inflamasi dan faktor kemotaksis. Antihistamin juga dapat menurunkan konsentrasi ion kalsium sehingga dapat menstabilkan sel mast sehingga pengeluaran histamin berkurang. Antihistamin generasi pertama seperti diphenhydramine dapat melewati sawar otak dan dapat berikatan dengan reseptor histamin H1 di otak sehingga dapat menyebabkan efek sedasi walaupun berikatan dalam dosis terapeutik.

Berikut merupaka contoh kolamin :

1. Difenhidramin HCL (benadryl), merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedatif dan antikolinergik. Senyawa ini digunakan untuk pengobatan berbagai kondisi alergi, seperti pruritik, urtikaria, ekzem, dermatitis atopi, rinitis, untuk antipasmodik, antiemetik dan obat batuk.

 2. Dimenhidrinat (dramamin, antimo), adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin ddan 8-kloroteofilinat. Dimenhidrinat digunakan untuk antimabuk, diberikan 0,5 jam sebelum berpergian dan anti mual pada wanita hamil. Efek farmakologis ini tidak berhubungan dengan aktivitas antihistamin dari difenhidramin.

3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat dua cincin aromatik. Bentuk yang aktif adalah isomer levo dengan konfigurasi S karena dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor H1. Karbinoksamin menimbulkan efek sedasi yang lebih ringan dibanding difenhidramin.

4. Klorfenoksamin HCL, penyerapan dalam saluran cerna rendah sehingga untuk memperoleh efek sistemik diperlukan dosis yang cukup besar.

5. Klemastin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja lama. efek antikolinergik dan penekanan sistem saraf pusat kecil.

6. Piprinhidrat, difenhidralin 8-kloroteofilinat, digunakan terutama untuk pengobatan rinitis, alergi konjung tivis dan deman karna alergi.

            PERTANYAAN

1.   Jelaskan kenapa antihistamin generasi kedua lebih direkomendasikan penggunaan nya dibandingkan antihistamin generasi pertama?

2.  Apakah perbedaan dari antihistamin turunan etilendiamin dan antihistamin turunan kolamin?

3. Bagaimana efek samping yang ditibulkan oleh obat antihistamin turunan etilendiamin dan antihistamin turunan kolamin dan diantara kedua turunan antihistamin tersebut manakah yang lebih belih baik untuk digunakan?

PERTANYAAN :

1.  Jelaskan kenapa antihistamin generasi kedua lebih direkomendasikan penggunaan nya dibandingkan antihistami pertama bagi pasien ulkus peptikum pada usia lanjut serta bagaimana proses absorbsinya didalam tubuh? 

2. Bagaiman interaksi  yang ditimbulkan jika salah satu obat antihistamin turunan etilendiamin dikombinasikan dengan obat antibiotik (eritromisin) apakah dapat meningkatkan aktivitas antihistaminnya atau malah menurunkan aktivitas antihistaminnya? 

3.    Bagaimanakah cara peningkatam bioavailabilitas didalam darah dari obat antihistamin turunan kolamin Klorfenoksamin HCL? 

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Airlangga University Press, Surabaya

Staf Pengajar Depertemen Farmakologi. 2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi Ed 2. EGC, Jakarta.

Tim MGMP Pati. 2015. Farmakologi III. Deepublish, Yogyakarta.