ANTIHISTAMIN (TURUNAN PROPILAMIN DAN FENOTIAZIN)

 

    A. Antihistamin Turunan Propilamin (Alkilamin)

Antihistamin turunan propilamin (alkilamin), struktur umum Ar (Ar`)CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂. Turunan propilamin (alkilamin) merupakan antihistamin dengan indeks terapetik (batas keamanan) cukup besar dengan efek samping dan toksisitas yang relatif rendah. Contoh: feniramin maleat, bromfeniramin maleat, klorfeniramin maleat, deklorfeniramin maleat dan triprolidin HCL.

        1. Feniramin maleat (Avil), merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek antihistamin H1 terendah. Diperdagangkan dalam bentuk campuran rasematnya. Harus diberikan bersama makanan.

           2. Klorfeniramin maleat (CTM, Cohistan, Pehachlor), merupakan antihistamin H1 yang populer dan banyak diguankan dalam sediaan kombinsi. Pemasukkan gugus klor pada posisi para cinci romatik feniramin maleat akan mengkatkan aktivitas antihistamin. Klorfeniramin mempunyai aktivitas 20 kali lebih besar dibandingakan feniramin dan batas keamanan 50 kali lebih besar dibandingkan tripelamin. Penyerapan obat dalam saluran cerna cukup baik ± 70% obat terikat oleh protein plasma. Kadar darah tertinggi obat dicapai 2-3 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 12-15 jam. Bromfeniramin maleat, mempunyai aktivitas sebanding dengan klorfeniramin maleat. Deksklorfeniramin maleat (polaramine, polamec), adalah isomer dekstro klorfeniramin maleat, mempunyai aktivitas yang lebih baik dibanding campuran resepnya.

         3. Dimentidine maleat (fenisti), aktif dalam bentuk isomer levo, digunakan untuk pengobatan prurutik dan berbagai  bentuk alergi. Awal kerja obat cepat, 20-60 menit setelah pemberian oral dan efeknya berakhir setelah 8-12 jam.

        4. Tripolidin HCl ( Actidil), adalah turunan alkenilamin, merupakan antihistamin H1 yang digunakan untuk pengobatan alergi dan gejala influenza, dikombinasi dengan pseudoefedri HCl (Actifed, Nasafed, Trifed). Aktivitasnya terutama ditentukan oleh isomer geometri, dimana gugus pirilidinometil pada posisi trans dengan gugus piridil. Isomer E aktivitasnya 1000 kali lebih besar dibandingkan isomer Z. Potensi relatif tripolidin sama dengan deksklorfeniramin. Efek tertinggi dicapai setelah 3,5 jam pemberian oral dan masa kerja obat ± 12 jam.

Farmakodinamik

Mekanisme kerja chlorpheniramine sebagai antagonis H1 adalah berkompetisi dengan aksi dari histamin endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traksus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien.

Chlorpheniramine maleat memiliki efek antikolinergik dan sedatif ringan. Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin obat ini, juga memiliki efek antiemetik, antimotion sickness, dan antivertigo berhubungan dengan kerja obat dalam memepengaruhi antikolinergik pusat. Obat antagonis H1 klasik, dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat. Chlorpheniramine yang diguankan secara topikal, dapat meredakan pruritus.

Farmakokinetik

Farmakokinetik chlorpheniramine maleat adalah sebagai berikut:

- Absorbsi

Obat chlorpheniramine diabsorpsi baik setelah konsumsi per oral. Bioavailabilitas obat sekitar 25-50%. Konsentrasi puncak tercapai dalam waktu 2-3 jam. Masa kerja obat adalah sekitar 4-6 jam.

-  Metabolisme

Chlorpheniramine terutama dimetabolisme dihepar, melalui enzim sitokrom P450 (CYP450). Antihistamin H1 merupakan salah satu golongan obat yang menginduksi enzim mikrosomal hepatik, dan dapat memfasilitasi metabolismenya sendiri.

- Distribusi

Sekitar 72% chlorpheniramine dalam plasma darah terikat plasma.

- Eliminasi

Waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12-15 jam, hingga mencapai 27 jam. Waktu paruh dapat berdurasi sekitar tiga kali lebih lama dari pada efek terapeutiknya. Sebagai besar chlorpheniramin dikeluarkan oleh tubuh, melalui urine.

 

    B. Antihistamin Turunan Fenotiazin

Antihistamin turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas tranquilizer dan antiemetik, serta dapat mengadakan potensial dengan obat analgesik dan sedatif.  Secara umum pemasukkan gugus halogen atau CF3 pada posisi 2 dan perlaman atom C rantai samping, minsal etil menjadi propil, akan meningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistmin. Contoh: prometazin HCl, metdilazin HCl, mekuitazin, oksomemazin, isotipendil HCl, trimeprazin dan pizotifen hidrogen fumarat.

            1. Prometazin HCl (camergan, phenergan, prome), merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dan masa kerja lama, digunakan sebagai antiemetik (dalam bentuk garam dengan 8-kloroteofilinat) dan tranquilizer. Prometazin menimbulkan efek sedasi cukup besar dn digunakan pula untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Absorbsi dalam saluran cerna sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai   2-3 jam setelah pemberian oral, peningkatan protein plasma 76-93%. Diekskresikan terutama melalui urin dan empedu, waktu paro eliminasi   5-14 jam.

            2. Metdilazin HCl (tacaryl), digunakan terutama sebagai antipruritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

            3. Mekuitazin (meviran), adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja lama, digunakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rinitis, pruritis, urtikaria dan ekzem.

            4. Oksomemazin (Doxergan), adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja lama, diguanakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rinitis dan kutaneus dan untuk antibatuk.

          5. Isotipendil HCl (Andatol), merupakan antagonis H1 turunan azafenotiazin, diguanakan sebagai antipruritik, urtikaria dan dermatitis. Senyawa ini menimbulkan efek sedasi cukup besar. Masa kerja obat ± 6 jam. Kadang-kadang digunakan pula sebagi antihistamin setempat.

        6. Pizotifen hidrogen fumarat (Lysagor), adalah antihistamin H1 yang sering digunakan sebagai antimigren dan perangsang nafsu makan. Absorbsi dalam saluran cerna sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai 5 jam setelah pemberian oral, pengikatan protein plasma 90%. Dosis: 0,5 mg 1 dd.

Antihistamin turunan fenotiazin juga dapat memblok  obat reseptor dopamin, mual dan muntah yang menyertai zat-zat fisik (terapi radiasi dan partikel viirus) dan zat-zat kimia (toksin dan kemoterapin Ca) dapat diobati dengan derivat fenotiazin, seperti Klorpromazin, prometazin, trietilpirazin dan triflupromazin. Obat-obat ini memblok reseptor-reseptor dopamin didaerah postrema.

Farmakologi chlorpromazine adalah sebagai antipsikotik dengan memblokade reseptor dopamin dan sebagai tranquilizer minor dengan memblokade reseptor histamine.

Farmakokinetik

Absorbsi oral dari klorpromazine dan proklorperazin bervariasi, bentuk cair mempunyai laju absorbsi yang lebih cepat. Karena klorpromazin sangat kuat berikatan dengan protein dan mempunyai waktu paruh yang panjang, maka obat dapat mengalami akumulasi. Baik klorpromazin mau proklorperazine dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan sebagai metabolit dalam urin

Farmakodinamik

Klorpromazin terutama diresepkan bagi ganguan psikotik dan proklorperazin untuk mual dan muntah. Proklorperazin mempunyai efek antikolinergik dan tidak tidak boleh diberiakn ke pada pasien dengan glukoma, khususnya glukoma sudut sempit. Karena hipotensi merupakan efek samping dari fenotiazin, maka setiap obat antihipertensi yang berikatan pada waktu yang bersamaan dapat menimbulkan efek hipotensi aditif. Narkotik dan sedatif-hipnotik yang diberikan bersamaan dengan fenotiazine dapat menyebabkan depresi SSP aditif. Antasid mengurangi laju absorbsi dari kedua obat ini.

Mula kerja pemberian oral, intramuskular, intravena dari klorpromazin dan proklorperazin adalah sama. Preparat sustained-release memperpanjang lama kerja dari kedua obat ini. obat-obat ini hanya boleh diberikan per rektal jika metode pemmberian oral tidak dapat ditoleransi. Sering kali absorbsi pada pemberian per rektal tidak menentu. Untuk pemberian intramuskular, obat-obat ini harus diberikan dengan dalam pada otot dorsogluteal.

 

PERTANYAAN

    1. Bagaimana mekanisme absorbsi obat  Dimentidine maleat didalam tubuh?

    2. Bagaimana proses metabolisme dari obat tripolidin HCl sampai memberikan efek ke tubuh? 

      3. Kenapa pada antihistamin turunan fenotiazin ketika pemasukan gugus halogen atau CF3 pada posisi 2 dapat menurunkan efek antihistamin?

DAFTAR PUSTAKA

Kee, J.L dan E. R. Hayes. 1996. Farmakologi : Pendekatan Proses Keperawatan. EGC, Jakarta.

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Airlangga University Press, Surabaya.

Staf Pengajar Depertemen Farmakologi. 2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi Ed 2. EGC, Jakarta.